Tapadh leibh airson tadhal air nature.com. Tha taic CSS cuibhrichte aig an dreach brabhsair a tha thu a’ cleachdadh. Airson an eòlas as fheàrr, tha sinn a’ moladh gun cleachd thu an dreach brabhsair as ùire (no gun cuir thu dheth modh co-chòrdalachd ann an Internet Explorer). A bharrachd air sin, gus dèanamh cinnteach à taic leantainneach, cha bhith stoidhlichean no JavaScript air an làrach seo.
Chaidh an synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 a cho-chur agus a chleachdadh gus measgachadh de choimeasgaidhean heterocyclic àrd-ghnìomhach a cho-chur tro bhith ag ath-bhualadh le diofar niùclas-fhileagan naitridean. Chaidh structar gach co-thàthaidh heterocyclic a chaidh a cho-chur a chomharrachadh gu mionaideach le bhith a’ cleachdadh mion-sgrùdadh speactroscopach agus eileamaideach. Sheall deich de na trì-deug co-thàthaidhean heterocyclic ùra èifeachdas brosnachail an aghaidh bacteria a tha an aghaidh ioma-dhrogaichean (MRSA). Nam measg, sheall co-thàthaidhean 6, 7, 10, 13b, agus 14 an gnìomhachd antibacterial as àirde le sònaichean casg faisg air 4 cm. Ach, nochd sgrùdaidhean docaidh moileciuil gu robh diofar cheanglaichean aig na co-thàthaidhean ri pròtain ceangailteach penicillin 2a (PBP2a), prìomh thargaid airson strì an aghaidh MRSA. Sheall cuid de cho-thàthaidhean leithid 7, 10 agus 14 ceangal nas àirde agus seasmhachd eadar-obrachaidh aig làrach gnìomhach PBP2a an taca ris an ligand quinazolinone co-chriostalach. An coimeas ri sin, bha sgòran docaidh nas ìsle aig todhar 6 agus 13b ach bha gnìomhachd antibacterial cudromach aca fhathast, le todhar 6 leis na luachan MIC (9.7 μg/100 μL) agus MBC (78.125 μg/100 μL) as ìsle. ​​Nochd mion-sgrùdadh docaidh eadar-obrachaidhean cudromach a’ gabhail a-steach ceangal haidridean agus cruachadh π, gu sònraichte le fuigheallan leithid Lys 273, Lys 316 agus Arg 298, a chaidh a chomharrachadh mar a bhith ag eadar-obrachadh leis an ligand co-chriostalaichte ann an structar criostail PBP2a. Tha na fuigheallan seo riatanach airson gnìomhachd enzymatic PBP2a. Tha na toraidhean seo a’ moladh gum faodadh na todhar sintéiseichte a bhith nan drogaichean gealltanach an-aghaidh MRSA, a’ soilleireachadh cho cudromach sa tha e docaidh moileciuil a chur còmhla ri deuchainnean bith-eòlasach gus tagraichean leigheasach èifeachdach a chomharrachadh.
Anns a’ chiad beagan bhliadhnaichean den linn seo, bha oidhirpean rannsachaidh ag amas sa mhòr-chuid air modhan-obrach agus dhòighean ùra, sìmplidh a leasachadh airson grunn shiostaman heterocyclic ùr-ghnàthach le gnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean a cho-chur a’ cleachdadh stuthan tòiseachaidh a tha rim faighinn gu furasta.
Thathas a’ meas gu bheil pàirtean acrylonitrile nan stuthan tòiseachaidh cudromach airson co-chur mòran shiostaman heterocyclic iongantach leis gu bheil iad nan todhar gu math ath-ghnìomhach. A bharrachd air an sin, chaidh toraidhean 2-cyanoacryloyl chloride a chleachdadh gu farsaing anns na bliadhnachan mu dheireadh airson leasachadh agus co-chur thoraidhean de chudromachd riatanach ann an raon thagraidhean cungaidh-leigheis, leithid eadar-mheadhanairean dhrogaichean1,2,3, ro-ruithearan riochdairean an-aghaidh HIV, antiviral, anticancer, antibacterial, antidepressant agus antioxidant4,5,6,7,8,9,10. O chionn ghoirid, tha èifeachdas bith-eòlasach anthracene agus a toraidhean, a’ gabhail a-steach na feartan antibiotic, anticancer11,12, antibacterial13,14,15 agus biastagan-mharbhaidh16,17 aca, air mòran aire a tharraing18,19,20,21. Tha na todhar antimicrobial anns a bheil pàirtean acrylonitrile agus anthracene air an sealltainn ann am Figearan 1 agus 2.
A rèir Buidheann Slàinte na Cruinne (WHO) (2021), tha strì an aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean (AMR) na chunnart cruinneil do shlàinte is leasachadh22,23,24,25. Chan urrainnear euslaintich a leigheas, agus mar thoradh air sin bidh iad a’ fuireach san ospadal nas fhaide agus feumach air drogaichean nas daoire, a bharrachd air barrachd bàsmhorachd is ciorraim. Bidh dìth dhrogaichean meanbh-fhàs-bheairtean èifeachdach gu tric a’ leantainn gu fàilligeadh làimhseachaidh airson diofar ghalaran, gu h-àraidh rè chemotherapy agus lannsaireachd mhòr.
A rèir aithisg Buidheann Slàinte na Cruinne 2024, tha Staphylococcus aureus a tha an aghaidh methicillin (MRSA) agus E. coli air an liosta de phrìomh pathogens. Tha an dà bacteria an aghaidh mòran antibiotics, agus mar sin tha iad a’ riochdachadh galairean a tha duilich an làimhseachadh agus an smachdachadh, agus tha feum èiginneach air todhar antimicrobial ùra is èifeachdach a leasachadh gus dèiligeadh ris a’ chùis seo. Tha Anthracene agus na toraidhean aige nan antimicrobials ainmeil as urrainn obrachadh air bacteria Gram-dheimhinneach agus Gram-àicheil. Is e amas an sgrùdaidh seo toradh ùr a cho-chur a dh’ fhaodas sabaid an aghaidh nan pathogens sin a tha cunnartach do shlàinte.
Tha Buidheann Slàinte na Cruinne (WHO) ag aithris gu bheil mòran pathogens bacteriach an aghaidh iomadh antibiotic, nam measg Staphylococcus aureus a tha an aghaidh methicillin (MRSA), adhbhar cumanta airson galairean sa choimhearsnachd agus ann an suidheachaidhean cùram slàinte. Thathar ag aithris gu bheil ìre bàsmhorachd 64% nas àirde aig euslaintich le galairean MRSA na an fheadhainn le galairean a tha buailteach do dhrogaichean. A bharrachd air an sin, tha E. coli a’ cur cunnart cruinneil oir is e colistin an loidhne dìon mu dheireadh an aghaidh Enterobacteriaceae a tha an aghaidh carbapenem (ie, E. coli), ach chaidh aithris o chionn ghoirid air bacteria a tha an aghaidh colistin ann an grunn dhùthchannan. 22,23,24,25
Mar sin, a rèir Plana Gnìomha Cruinneil Buidheann Slàinte na Cruinne air Frith-sheasmhachd an aghaidh Meanbh-fhàs-bheairtean26, tha feum èiginneach ann airson stuthan-leigheis ùra a lorg agus a cho-chur ri chèile. Chaidh comas mòr anthracene agus acrylonitrile mar riochdairean antibacterial27, antifungal28, anticancer29 agus antioxidant30 a shoilleireachadh ann an iomadh pàipear foillsichte. A thaobh seo, faodar a ràdh gu bheil na toraidhean sin nan deagh thagraichean airson an cleachdadh an aghaidh Staphylococcus aureus a tha an aghaidh methicillin (MRSA).
Thug lèirmheasan litreachas a bh’ ann roimhe brosnachadh dhuinn toraidhean ùra a cho-chur anns na clasaichean sin. Mar sin, bha an sgrùdadh seo ag amas air siostaman heterocyclic ùra a leasachadh anns a bheil pàirtean anthracene agus acrylonitrile, measadh a dhèanamh air an èifeachdas an aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean agus stuthan cur-ris, agus sgrùdadh a dhèanamh air na h-eadar-obrachaidhean ceangailteach a dh’fhaodadh a bhith aca le pròtain ceangailteach penicillin 2a (PBP2a) le bhith a’ dèanamh docadh moileciuil. A’ togail air na sgrùdaidhean a bh’ ann roimhe, lean an sgrùdadh seo air adhart leis a’ cho-chur, measadh bith-eòlasach, agus mion-sgrùdadh coimpiutaireachd air siostaman heterocyclic gus riochdairean gealltanach Staphylococcus aureus (MRSA) a tha an aghaidh methicillin a chomharrachadh le gnìomhachd bacaidh làidir PBP2a31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Tha an rannsachadh againn an-dràsta ag amas air co-chur agus measadh an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean ùra heterocyclic anns a bheil pàirtean anthracene agus acrylonitrile. Chaidh 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ullachadh agus a chleachdadh mar bhloc togail airson siostaman ùra heterocyclic a thogail.
Chaidh structar todhar 4 a dhearbhadh le bhith a’ cleachdadh dàta speactram. Sheall an speactram 1H-NMR làthaireachd CH= aig 9.26 ppm, sheall an speactram IR làthaireachd buidheann carbonyl aig 1737 cm−1 agus buidheann cyano aig 2224 cm−1, agus dhearbh an speactram 13CNMR an structar a chaidh a mholadh cuideachd (faic an earrann Deuchainneach).
Chaidh co-chur 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 a choileanadh le bhith a’ hydrolysis buidhnean aramatach 250, 41, 42, 53 le fuasgladh ethanol sodium hydroxide (10%) gus searbhagan 354, 45, 56 a thoirt seachad, a chaidh an uairsin a làimhseachadh le thionyl chloride air amar-uisge gus toradh acryloyl chloride 4 a thoirt seachad ann an toradh àrd (88.5%), mar a chithear ann am Figear 3.
Gus todhar heterocyclic ùra a chruthachadh leis an èifeachdas antibacterial ris a bheil dùil, chaidh ath-bhualadh acyl chloride 4 le diofar dhinucleophiles a dhèanamh.
Chaidh an clòraid searbhagach 4 a làimhseachadh le hiodrat hydrazine aig 0° airson uair a thìde. Gu mì-fhortanach, cha d’ fhuaireadh pyrazolone 5. B’ e toradh a bh’ ann an toraidh a bha na thoradh acrylamide agus chaidh a structar a dhearbhadh le dàta speactram. Sheall an speactram IR aige còmhlain-sùghaidh de C=O aig 1720 cm−1, C≡N aig 2228 cm−1 agus NH3 aig 3424 cm−1. Sheall an speactram 1H-NMR comharra singilte iomlaid de phròtainean olefin agus phròtainean NH3 aig 9.3 ppm (faic an Earrann Deuchainneach).
Chaidh dà mhòl de chlòraid searbhagach 4 ath-bhualadh le aon mhòl de phenylhydrazine gus an t-eisimpleir N-phenylacryloylhydrazine 7 fhaighinn ann an toradh math (77%) (Figear 5). Chaidh structar 7 a dhearbhadh le dàta speactroscopaidh infridhearg, a sheall gabhail a-steach dà bhuidheann C=O aig 1691 agus 1671 cm−1, gabhail a-steach buidheann CN aig 2222 cm−1 agus gabhail a-steach buidheann NH aig 3245 cm−1, agus sheall an speactram 1H-NMR aige buidheann CH aig 9.15 agus 8.81 ppm agus proton NH aig 10.88 ppm (faic an earrann Deuchainneach).
Anns an sgrùdadh seo, chaidh ath-bhualadh acyl chloride 4 le 1,3-dinucleophiles a sgrùdadh. Thug làimhseachadh acyl chloride 4 le 2-aminopyridine ann an 1,4-dioxane le TEA mar bhunait aig teòthachd an t-seòmair an t-atharrachadh acrylamide 8 (Figear 5), agus chaidh a structar a chomharrachadh a’ cleachdadh dàta speactram. Sheall speactra IR còmhlain-sùghaidh cyano a’ sìneadh aig 2222 cm−1, NH aig 3148 cm−1, agus carbonyl aig 1665 cm−1; dhearbh speactra 1H NMR làthaireachd protonan olefin aig 9.14 ppm (faic an Earrann Deuchainneach).
Bidh co-thàthadh 4 ag ath-fhreagairt le thiourea gus pyrimidinethione 9 a thoirt seachad; bidh co-thàthadh 4 ag ath-fhreagairt le thiosemicarbazide gus an t-derivat thiopyrazole 10 a thoirt seachad (Figear 5). Chaidh structaran cho-thàthaidhean 9 agus 10 a dhearbhadh le mion-sgrùdadh speactram agus eileamaideach (faic an earrann Deuchainneach).
Chaidh tetrazine-3-thiol 11 ullachadh le bhith a’ freagairt todhar 4 le thiocarbazide mar 1,4-dinucleophile (Figear 5), agus chaidh a structar a dhearbhadh le speactroscopaidh agus mion-sgrùdadh eileamaideach. Anns an speactram infridhearg, nochd an ceangal C=N aig 1619 cm−1. Aig an aon àm, chùm an speactram 1H-NMR aige comharran ioma-phlàta de phròtainean aramatach aig 7.78–8.66 ppm agus pròtainean SH aig 3.31 ppm (faic an Earrann Deuchainneach).
Bidh clòraid acryloyl 4 ag ath-fhreagairt le 1,2-diaminobenzene, 2-aminothiophenol, searbhag anthranilic, 1,2-diaminoethane, agus ethanolamine mar 1,4-dinucleophiles gus siostaman heterocyclic ùra a chruthachadh (13–16).
Chaidh structaran nan todhar ùr-shintéisichte seo a dhearbhadh le mion-sgrùdadh speactram is eileamaideach (faic an earrann Deuchainneach). Fhuaireadh an t-atharrachadh 2-Hydroxyphenylacrylamide 17 le bhith ag ath-bhualadh le 2-aminophenol mar dhinucleophile (Figear 6), agus chaidh a structar a dhearbhadh le mion-sgrùdadh speactram is eileamaideach. Sheall speactram infridhearg todhar 17 gun do nochd na comharran C=O agus C≡N aig 1681 agus 2226 cm−1, fa leth. Aig an aon àm, ghlèidh an speactram 1H-NMR aige comharra singilte a’ phròtain olefin aig 9.19 ppm, agus nochd am proton OH aig 9.82 ppm (faic an earrann Deuchainneach).
Thug ath-bhualadh clòraid searbhagach 4 le aon niùclas-fìle (me, ethylamine, 4-toluidine, agus 4-methoxyaniline) ann an dioxane mar fhuasglaiche agus TEA mar chatalaiche aig teòthachd an t-seòmair toraidhean criostalach uaine acrylamide 18, 19a, agus 19b. Dhearbh dàta eileamaideach agus speactram nan todhar 18, 19a, agus 19b structaran nan toraidhean sin (faic an Earrann Deuchainneach) (Figear 7).
Às dèidh sgrùdadh a dhèanamh air gnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean diofar choimeasgaidhean synthetigeach, fhuaireadh diofar thoraidhean mar a chithear ann an Clàr 1 agus Figear 8 (faic faidhle an fhigear). Sheall na coimeasgaidhean uile a chaidh a dhearbhadh diofar ìrean de bhacadh an-aghaidh a’ bhacaidh Gram-dheimhinneach MRSA, agus sheall am bacaidh Gram-àicheil Escherichia coli làn-dhìonachd an-aghaidh nan coimeasgaidhean uile. Faodar na coimeasgaidhean a chaidh a dhearbhadh a roinn ann an trì roinnean stèidhichte air trast-thomhas na sòn bacaidh an-aghaidh MRSA. B’ e a’ chiad roinn an fheadhainn as gnìomhaiche agus bha còig coimeasgaidhean innte (6, 7, 10, 13b agus 14). Bha trast-thomhas sòn bacaidh nan coimeasgaidhean sin faisg air 4 cm; b’ e na coimeasgaidhean as gnìomhaiche san roinn seo coimeasgaidhean 6 agus 13b. Bha an dàrna roinn meadhanach gnìomhach agus bha còig coimeasgaidhean eile innte (11, 13a, 15, 18 agus 19a). Bha sòn bacaidh nan coimeasgaidhean sin eadar 3.3 agus 3.65 cm, le coimeasgaidh 11 a’ sealltainn an sòn bacaidh as motha de 3.65 ± 0.1 cm. Air an làimh eile, bha trì todhar (8, 17 agus 19b) leis a’ ghnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean as ìsle (nas lugha na 3 cm) anns a’ bhuidheann mu dheireadh. Tha Figear 9 a’ sealltainn mar a tha na diofar raointean bacaidh air an sgaoileadh.
Bha tuilleadh rannsachaidh air gnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean nan todhar a chaidh a dhearbhadh a’ toirt a-steach dearbhadh an MIC agus MBC airson gach todhar. Bha na toraidhean beagan eadar-dhealaichte (mar a chithear ann an Clàran 2, 3 agus Figear 10 (faic faidhle an fhigear)), le todhar 7, 11, 13a agus 15 air an ath-sheòrsachadh a rèir coltais mar na todhar as fheàrr. Bha na h-aon luachan MIC agus MBC as ìsle aca (39.06 μg/100 μL). Ged a bha luachan MIC nas ìsle aig todhar 7 agus 8 (9.7 μg/100 μL), bha na luachan MBC aca nas àirde (78.125 μg/100 μL). Mar sin, chaidh am meas nas laige na na todhar a chaidh ainmeachadh roimhe. Ach, b’ e na sia todhar sin as èifeachdaiche de na chaidh a dhearbhadh, leis gu robh na luachan MBC aca fo 100 μg/100 μL.
Bha na todhar (10, 14, 18 agus 19b) nas lugha gnìomhach an taca ri todhar eile a chaidh a dhearbhadh leis gun robh na luachan MBC aca eadar 156 agus 312 μg/100 μL. Air an làimh eile, b’ e na todhar (8, 17 agus 19a) as lugha gealltanach leis gun robh na luachan MBC as àirde aca (625, 625 agus 1250 μg/100 μL, fa leth).
Mu dheireadh, a rèir nan ìrean fulangais a chithear ann an Clàr 3, faodar na todhar a chaidh a dhearbhadh a roinn ann an dà roinn stèidhichte air an dòigh gnìomh aca: todhar le buaidh bactericidal (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) agus todhar le buaidh antibacterial (6, 13b, 14, 17, 19a). Nam measg, is fheàrr todhar 7, 11, 13a agus 15, a tha a’ nochdadh gnìomhachd marbhaidh aig dùmhlachd glè ìosal (39.06 μg/100 μL).
Sheall deich de na trì-deug todhar a chaidh a dhearbhadh comas an aghaidh Staphylococcus aureus (MRSA) a tha an aghaidh antibiotics agus methicillin. Mar sin, thathar a’ moladh tuilleadh sgrìonaidh le barrachd pathogens a tha an aghaidh antibiotics (gu h-àraidh isolates ionadail a’ còmhdach bacteria Gram-dheimhinneach agus Gram-àicheil pathogenic) agus beirm pathogenic, a bharrachd air deuchainnean cytotoxic air gach todhar gus a shàbhailteachd a mheasadh.
Chaidh sgrùdaidhean docaidh mhóileciuil a dhèanamh gus measadh a dhèanamh air comas nan todhar a chaidh a cho-chur mar luchd-bacadh air pròtain ceangailteach penicillin 2a (PBP2a) ann an Staphylococcus aureus a tha an aghaidh methicillin (MRSA). Tha PBP2a na phrìomh einnsein a tha an sàs ann am biosynthesis balla cealla bacteriach, agus tha casg an einnsein seo a’ cur bacadh air cruthachadh balla cealla, ag adhbhrachadh lysis bacteriach agus bàs cealla mu dheireadh1. Tha na toraidhean docaidh air an liostadh ann an Clàr 4 agus air am mìneachadh nas mionaidiche anns an fhaidhle dàta a bharrachd, agus tha na toraidhean a’ sealltainn gun robh grunn choimeasgaidhean a’ nochdadh dlùth-cheangal làidir airson PBP2a, gu sònraichte fuigheall làraich gnìomhach cudromach leithid Lys 273, Lys 316, agus Arg 298. Bha na h-eadar-obrachaidhean, a’ gabhail a-steach ceangal haidridean agus cruachadh π, glè choltach ris an fheadhainn den ligand quinazolinone co-chriostalach (CCL), a’ nochdadh comas nan todhar sin mar luchd-bacadh cumhachdach.
Mhol an dàta docaidh moileciuil, còmhla ri paramadairean coimpiutaireachd eile, gu làidir gur e casg PBP2a am prìomh dhòigh a bha an urra ris a’ ghnìomhachd antibacterial a chaidh fhaicinn aig na todhar sin. Nochd na sgòran docaidh agus luachan claonadh cuibheasach ceàrnagach freumhach (RMSD) an dàimh ceangail agus an seasmhachd, a’ toirt taic don bharail seo. Mar a chithear ann an Clàr 4, ged a sheall grunn choimeasgaidhean deagh dhàimh ceangail, bha sgòran docaidh nas àirde aig cuid de choimeasgaidhean (me, 7, 9, 10, agus 14) na an ligand co-chriostalaichte, a’ nochdadh gum faodadh eadar-obrachadh nas làidire a bhith aca le fuigheall làraich gnìomhach PBP2a. Ach, sheall na todhar as bith-ghnìomhach 6 agus 13b sgòran docaidh beagan nas ìsle (-5.98 agus -5.63, fa leth) an taca ris na ligands eile. Tha seo a’ moladh ged a ghabhas sgòran docaidh a chleachdadh gus dàimh ceangail a ro-innse, gu bheil factaran eile (me, seasmhachd ligand agus eadar-obrachadh moileciuil san àrainneachd bhitheòlasach) cuideachd a’ cluich prìomh dhreuchd ann a bhith a’ dearbhadh gnìomhachd antibacterial. Gu sònraichte, bha luachan RMSD nan todhar uile a chaidh a cho-chur fo 2 Å, a’ dearbhadh gu bheil an suidheachadh docking aca a rèir structar ceangailteach an ligand co-chriostalaichte, a’ toirt taic tuilleadh don chomas aca mar luchd-bacadh PBP2a cumhachdach.
Ged a tha sgòran docaidh agus luachan RMS a’ toirt seachad ro-innse luachmhor, chan eil an co-dhàimh eadar na toraidhean docaidh seo agus gnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean an-còmhnaidh soilleir an toiseach. Ged a tha taic làidir ann airson casg PBP2a mar phrìomh fheart a bheir buaidh air gnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean, tha grunn eadar-dhealachaidhean a’ moladh gu bheil pàirt chudromach aig feartan bith-eòlasach eile cuideachd. Sheall todhar 6 agus 13b an gnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean as àirde, le trast-thomhas sòn casg de 4 cm agus na luachan MIC (9.7 μg/100 μL) agus MBC (78.125 μg/100 μL) as ìsle, a dh’ aindeoin na sgòran docaidh nas ìsle aca an taca ri todhar 7, 9, 10 agus 14. Tha seo a’ moladh ged a tha casg PBP2a a’ cur ri gnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean, gu bheil factaran leithid solubility, bith-ruigsinneachd agus daineamaigs eadar-obrachaidh san àrainneachd bacterial cuideachd a’ toirt buaidh air gnìomhachd iomlan. Tha Figear 11 a’ sealltainn an suidheachadh docaidh aca, a’ nochdadh gu bheil an dà cho-thàthadh, eadhon le sgòran ceangail an ìre mhath ìosal, fhathast comasach air eadar-obrachadh le prìomh fhuigheallan PBP2a, a dh’ fhaodadh an co-thàthadh casg a dhèanamh seasmhach. Tha seo a’ cur cuideam air, ged a tha docadh moileciuil a’ toirt sealladh cudromach air casg PBP2a, gum feumar beachdachadh air factaran bith-eòlasach eile gus làn thuigse fhaighinn air buaidhean fìor-shaoghalta an aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean nan todhar sin.
A’ cleachdadh structar criostail PBP2a (PDB ID: 4CJN), chaidh mapaichean eadar-obrachaidh 2D agus 3D de na todhar as gnìomhaiche 6 agus 13b ceangailte ri pròtain ceangailteach penicillin 2a (PBP2a) de Staphylococcus aureus a tha an aghaidh methicillin (MRSA) a thogail. Tha na mapaichean seo a’ dèanamh coimeas eadar pàtrain eadar-obrachaidh nan todhar sin leis an ligand quinazolinone co-chriostalaichte (CCL) ath-cheangailte, a’ soilleireachadh prìomh eadar-obrachaidhean leithid ceangal haidridean, cruachadh π, agus eadar-obrachaidhean ianach.
Chaidh pàtran coltach ris fhaicinn airson co-thàthadh 7, a sheall sgòr docaidh àrd gu leòr (-6.32) agus trast-thomhas sòn bacaidh coltach ri co-thàthadh 10. Ach, bha an MIC aige (39.08 μg/100 μL) agus MBC (39.06 μg/100 μL) gu math nas àirde, a’ nochdadh gum feumadh e dùmhlachdan nas àirde gus buaidh antibacterial a nochdadh. Tha seo a’ moladh ged a sheall co-thàthadh 7 dàimh ceangail làidir ann an sgrùdaidhean docaidh, gum faodadh factaran leithid bith-ruigsinneachd, glacadh ceallach, no feartan fiosaigeach-cheimigeach eile a èifeachdas bith-eòlasach a chuingealachadh. Ged a sheall co-thàthadh 7 feartan bactericidal, bha e nas lugha èifeachdach ann a bhith a’ cur bacadh air fàs bacteria an taca ri co-thàthaidhean 6 agus 13b.
Sheall todhar 10 eadar-dhealachadh nas dràmaiche leis an sgòr docaidh as àirde (-6.40), a’ nochdadh dlùth-cheangal làidir ri PBP2a. Ach, bha trast-thomhas sòn an casg aige (3.9 cm) co-chosmhail ri todhar 7, agus bha an MBC aige (312 μg/100 μL) gu math nas àirde na todhar 6, 7, agus 13b, a’ nochdadh gnìomhachd bactericidal nas laige. Tha seo a’ moladh, a dh’ aindeoin ro-innse docaidh math, nach robh todhar 10 cho èifeachdach ann a bhith a’ marbhadh MRSA air sgàth factaran cuibhrichte eile leithid solubility, seasmhachd, no droch thruailleadh membran bacterial. Tha na toraidhean seo a’ toirt taic don tuigse, ged a tha casg PBP2a a’ cluich prìomh dhreuchd ann an gnìomhachd antibacterial, nach eil e a’ mìneachadh gu h-iomlan na h-eadar-dhealachaidhean ann an gnìomhachd bhitheòlasach a chaidh fhaicinn am measg nan todhar a chaidh a dhearbhadh. Tha na h-eadar-dhealachaidhean seo a’ moladh gu bheil feum air tuilleadh mion-sgrùdaidhean deuchainneach agus measadh bith-eòlasach domhainn gus na dòighean-obrach antibacterial a tha an sàs a shoilleireachadh gu h-iomlan.
Tha na toraidhean docaidh moileciuil ann an Clàr 4 agus am Faidhle Dàta a bharrachd a’ soilleireachadh an dàimh iom-fhillte eadar sgòran docaidh agus gnìomhachd antimicrobial. Ged a tha sgòran docaidh nas ìsle aig todhar 6 agus 13b na tha aig todhar 7, 9, 10, agus 14, tha an gnìomhachd antimicrobial as àirde aca. Tha na mapaichean eadar-obrachaidh aca (air an sealltainn ann am Figear 11) a’ nochdadh, a dh’ aindeoin na sgòran ceangail nas ìsle aca, gu bheil iad fhathast a’ cruthachadh bannan haidridean cudromach agus eadar-obrachaidhean cruachadh π le prìomh fhuigheallan PBP2a a dh’ fhaodas an co-thàthadh enzyme-inhibitor a dhèanamh seasmhach ann an dòigh a tha buannachdail gu bith-eòlasach. A dh’ aindeoin na sgòran docaidh an ìre mhath ìosal de 6 agus 13b, tha an gnìomhachd antimicrobial leasaichte aca a’ moladh gum bu chòir beachdachadh air feartan eile leithid solubility, seasmhachd, agus gabhail ceallach còmhla ris an dàta docaidh nuair a thathar a’ measadh comas inhibitor. Tha seo a’ soilleireachadh cho cudromach sa tha e sgrùdaidhean docaidh a chur còmhla ri mion-sgrùdadh deuchainneach antimicrobial gus comas leigheasach todhar ùra a mheasadh gu ceart.
Tha na toraidhean seo a’ cur cuideam air, ged a tha docadh moileciuil na inneal cumhachdach airson dàimh ceangail a ro-innse agus dòighean-obrach casg a chomharrachadh, nach bu chòir a bhith an urra ris leis fhèin gus èifeachdas antimicrobial a dhearbhadh. Tha an dàta moileciuil a’ moladh gur e casg PBP2a prìomh fheart a bheir buaidh air gnìomhachd antimicrobial, ach tha atharrachaidhean ann an gnìomhachd bhitheòlasach a’ moladh gum feumar feartan fiosaigeach-cheimigeach agus cungaidh-leigheis eile a bharrachadh gus èifeachdas leigheasach a leasachadh. Bu chòir do sgrùdaidhean san àm ri teachd fòcas a chuir air structar ceimigeach choimeasgaidhean 7 agus 10 a bharrachadh gus bith-ruigsinneachd agus glacadh ceallach a leasachadh, a’ dèanamh cinnteach gu bheil eadar-obrachaidhean docadh làidir air an eadar-theangachadh gu gnìomhachd antimicrobial fhèin. Bidh tuilleadh sgrùdaidhean, a’ gabhail a-steach bio-mheasaidhean a bharrachd agus mion-sgrùdadh dàimh structar-gnìomhachd (SAR), deatamach gus ar tuigse air mar a bhios na todhar sin ag obair mar luchd-bacadh PBP2a a leasachadh agus gus riochdairean antimicrobial nas èifeachdaiche a leasachadh.
Sheall todhar a chaidh a cho-chur bho 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 diofar ìrean de ghnìomhachd an aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean, le grunn cho-thàthaidhean a’ sealltainn casg mòr air Staphylococcus aureus a tha an aghaidh methicillin (MRSA). Nochd mion-sgrùdadh air dàimh structar-gnìomhachd (SAR) prìomh fheartan structarail a tha aig bonn èifeachdas nan todhar sin an aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean.
Sheall làthaireachd an dà chuid buidhnean acrylonitrile agus anthracene gu robh e deatamach airson gnìomhachd an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean a neartachadh. Tha a’ bhuidheann nitrile ath-ghnìomhach ann an acrylonitrile riatanach gus eadar-obrachadh le pròtainean bacteriach a dhèanamh nas fhasa, agus mar sin a’ cur ri feartan an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean a’ cho-thàthaidh. Sheall todhar anns an robh an dà chuid acrylonitrile agus anthracene buaidhean an-aghaidh meanbh-fhàs-bheairtean nas làidire gu cunbhalach. Rinn fàileadh a’ bhuidheann anthracene na todhar sin nas seasmhaiche, agus dh’ fhaodadh sin an gnìomhachd bhitheòlasach a neartachadh.
Leasaich toirt a-steach fàinneachan heterocyclic èifeachdas antibacterial grunn thoradh gu mòr. Gu sònraichte, sheall thoradh benzothiazole 13b agus thoradh acrylhydrazide 6 an gnìomhachd antibacterial as àirde le sòn casg de mu 4 cm. Sheall na toraidhean heterocyclic seo buaidhean bith-eòlasach nas cudromaiche, a’ nochdadh gu bheil pàirt chudromach aig an structar heterocyclic anns na buaidhean antibacterial. San aon dòigh, chuir pyrimidinethione ann an co-thàthadh 9, thiopyrazole ann an co-thàthadh 10, agus fàinne tetrazine ann an co-thàthadh 11 ri feartan antibacterial nan todhar, a’ cur ris cho cudromach sa tha atharrachadh heterocyclic.
Am measg nan todhar a chaidh a cho-chur, sheas 6 agus 13b a-mach airson an gnìomhachd antibacterial sàr-mhath. B’ e 9.7 μg/100 μL an dùmhlachd bacaidh as ìsle (MIC) de cho-thàthadh 6, agus b’ e 78.125 μg/100 μL an dùmhlachd bactericidal as ìsle (MBC), a’ soilleireachadh a chomas sàr-mhath Staphylococcus aureus a tha an aghaidh methicillin (MRSA) a ghlanadh. San aon dòigh, bha sòn bacaidh de 4 cm agus luachan ìosal MIC agus MBC aig co-thàthadh 13b, a’ dearbhadh a ghnìomhachd antibacterial làidir. Tha na toraidhean seo a’ soilleireachadh prìomh dhleastanasan bhuidhnean gnìomh acrylohydrazide agus benzothiazole ann a bhith a’ dearbhadh bith-èifeachdas nan todhar sin.
An coimeas ri sin, sheall todhar 7, 10, agus 14 gnìomhachd meadhanach antibacterial le sònaichean casg eadar 3.65 agus 3.9 cm. Bha feum aig na todhar sin air dùmhlachdan nas àirde gus am bacteria a mharbhadh gu tur, mar a chithear anns na luachan MIC agus MBC àrd aca. Ged a bha na todhar sin nas lugha gnìomhach na todhar 6 agus 13b, sheall iad fhathast comas antibacterial mòr, a’ moladh gu bheil toirt a-steach pàirtean acrylonitrile agus anthracene a-steach don fhàinne heterocyclic a’ cur ris a’ bhuaidh antibacterial aca.
Tha diofar dhòighean gnìomh aig na todhar, cuid a’ nochdadh feartan bactericidal agus cuid eile a’ nochdadh buaidhean bacteriostatach. Tha todhar 7, 11, 13a, agus 15 bactericidal agus feumaidh iad dùmhlachdan nas ìsle gus bacteria a mharbhadh gu tur. An coimeas ri sin, tha todhar 6, 13b, agus 14 bacteriostatach agus faodaidh iad fàs bacteria a chasg aig dùmhlachdan nas ìsle, ach feumaidh iad dùmhlachdan nas àirde gus bacteria a mharbhadh gu tur.
Gu h-iomlan, tha an anailis air dàimh structar-gnìomhachd a’ cur cuideam air cho cudromach sa tha e pàirtean acrylonitrile agus anthracene agus structaran heterocyclic a thoirt a-steach gus gnìomhachd antibacterial cudromach a choileanadh. Tha na toraidhean seo a’ moladh gum faodadh leasachadh nan co-phàirtean structarail seo agus sgrùdadh air tuilleadh atharrachaidhean gus so-leaghadh agus treòiteachd membran a leasachadh leantainn gu leasachadh dhrogaichean an-aghaidh MRSA nas èifeachdaiche.
Chaidh na h-ath-bheachdan agus na fuasglaidhean uile a ghlanadh agus a thiormachadh a’ cleachdadh modhan-obrach àbhaisteach (El Gomhouria, an Èiphit). Chaidh puingean leaghaidh a dhearbhadh a’ cleachdadh inneal puing leaghaidh dealanach GallenKamp agus tha iad air an aithris gun cheartachadh. Chaidh speactraman infridhearg (IR) (cm⁻1) a chlàradh aig Roinn na Ceimigeachd, Dàmh nan Saidheansan, Oilthigh Ain Shams a’ cleachdadh peileagan bromaid potasium (KBr) air speactrometer Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
Fhuaireadh speactraman 1H NMR aig 300 MHz a’ cleachdadh speactrometer GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) agus speactrometer BRUKER 300 MHz NMR (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Chaidh tetramethylsilane (TMS) a chleachdadh mar inbhe a-staigh le dimethyl sulfoxide deuterated (DMSO-d₆). Chaidh tomhais NMR a dhèanamh aig Dàmh nan Saidheansan, Oilthigh Cairo, Giza, an Èiphit. Chaidh mion-sgrùdadh eileamaideach (CHN) a dhèanamh a’ cleachdadh Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer agus tha na toraidhean a fhuaireadh ann an deagh cho-chòrdadh ris na luachan a chaidh obrachadh a-mach.
Chaidh measgachadh de dh’aigéad 3 (5 mmol) agus clòraid thionyl (5 ml) a theasachadh ann an amar-uisge aig 65 °C airson 4 uairean a thìde. Chaidh cus clòraid thionyl a thoirt air falbh le bhith ga ghrinneachadh fo chuideam lùghdaichte. Chaidh an solid dearg a thig às a chruinneachadh agus a chleachdadh gun tuilleadh glanaidh. Puing leaghaidh: 200-202 °C, toradh: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH₃anthracene), 155.34, 114.93 (CH₃=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Anailisiche. Air obrachadh a-mach airson C18H10ClNO₃ (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Fhuaradh: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Aig 0°C, chaidh 4 (2 mmol, 0.7 g) a sgaoileadh ann an dioxane gun uisge (20 ml) agus chaidh hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) a chur ris boinneagan às dèidh boinne agus chaidh a mheasgachadh airson 1 uair a thìde. Chaidh an stuth cruaidh a chaidh a dhòrtadh a chruinneachadh le sìoladh agus ath-chriostalachadh bho ethanol gus co-thàthadh 6 a thoirt gu buil.
Criostalan uaine, puing leaghaidh 190-192℃, toradh 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, iomlaideach), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Luach obraichte airson C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Lorgar: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Leagh 4 (2 mmol, 0.7 g) ann an 20 ml de fhuasgladh dioxane gun uisge (anns a bheil beagan dhiogan de triethylamine), cuir phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) ris agus measgaich aig teòthachd an t-seòmair airson 1 agus 2 uair a thìde, fa leth. Dòirt am measgachadh ath-bhualadh a-steach do dheigh no uisge agus searbhaich le searbhag haidreaclórach caolaichte. Criathraich an stuth cruaidh a chaidh a sgaradh agus ath-chriostalaich bho ethanol gus 7 fhaighinn agus ath-chriostalaich bho beinséin gus 8 fhaighinn.
Criostalan uaine, puing leaghaidh 160-162℃, toradh 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, iomlaideach), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatic); Luach obraichte a-mach airson C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Lorgar: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
Chaidh 4 (2 mmol, 0.7 g) a sgaoileadh ann an 20 ml de fhuasgladh dioxane gun uisge (anns an robh beagan dhiogan de triethylamine), chaidh 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) a chur ris agus chaidh am measgachadh a mheasgachadh aig teòthachd an t-seòmair airson 2 uair a thìde. Chaidh am measgachadh ath-bhualadh a dhòrtadh a-steach do uisge deighe agus a dhèanamh searbhagach le searbhag haidreaclórach caolaichte. Chaidh an deascadh a chaidh a chruthachadh a shìoladh dheth agus ath-chriostalachadh bho beinséin, a’ toirt criostalan uaine de 8 le puing leaghaidh de 146-148 °C agus toradh de 82.5%; speactram infridhearg (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, iomlaideach), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatachadh); Air obrachadh a-mach airson C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Lorgar: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Chaidh todhar 4 (2 mmol, 0.7 g) a sgaoileadh ann an 20 ml de dhio-ocsain tioram (anns an robh beagan dhiogan de thrieitile-amine agus 2 mmol de thiourea/semicarbazide) agus a theasachadh fo ath-shruthadh airson 2 uair a thìde. Chaidh an fhuasglaiche a ghalachadh ann am falamh. Chaidh an còrr a chriostalachadh a-rithist bho dhio-ocsain gus measgachadh fhaighinn.